В майском номере журнала Clinical Microbiology and Infection опубликован обзор французских исследователей, посвященный обсуждению теоретических и клинических аспектов назначения β-лактамных антибиотиков путем постоянной инфузии (ПИ).

Концепция использования ПИ β-лактамных антибиотиков основана на особенностях фармакодинамики данного класса антимикробных препаратов. В отличие от аминогликозидов и фторхинолонов, обладающих дозо-зависимой активностью, бактерицидная активность β-лактамов зависит от времени экспозиции антибиотика. Основным параметром, определяющим клиническую эффективность β-лактамных антибиотиков, является промежуток времени, в течение которого концентрация препарата в очаге инфекции превышает его минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в отношении возбудителя инфекции (t>МПК). Результаты различных исследований in vivo показали, что этот интервал времени должен составлять не менее 30-40% всего интервала дозирования, независимо от локализации очага инфекции. Данный интервал увеличивается при тяжелом исходном состоянии пациента (нейтропения, муковисцидоз, пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии), а также зависит от вида возбудителя инфекции (более длительный при инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, грамположительными кокками).

Для эрадикации некоторых видов микроорганизмов (например, синегнойной палочки) требуется поддержание концентрации антибиотика в сыворотке крови в несколько (в 4-5) раз выше МПК данного антибиотика в отношении возбудителя. Тяжесть заболевания, наличие нейтропении, локализация очага инфекции и чувствительность микроорганизма также влияют на этот параметр.

Количество исследований, посвященных изучению эффективности ПИ β-лактамных антибиотиков, ограничено. В клинических ситуациях эта методика использовалась в основном у нескольких категорий пациентов: больных из отделений реанимации и интенсивной терапии, пациентов с нейтропенией и муковисцидозом. Практически во всех исследованиях была показана равная клиническая эффективность постоянной инфузии и обычного внутривенного введения, и только в одном из них - несколько более высокая эффективность ПИ. В то же время во всех работах отмечены фармакодинамические преимущества ПИ, обеспечивающей достижение максимального показателя t>МПК или t>4xМПК.

Несмотря на то, что до сих пор нет убедительных данных клинических исследований, доказывающих превосходство ПИ β-лактамных антибиотиков над их традиционным введением, имеются некоторые аргументы, свидетельствующие в пользу введения путем постоянной инфузии. Основными преимуществами ПИ считаются возможность достижения оптимального фармакодинамического профиля, более точного подбора дозы у пациентов с нарушенными или трудно предсказуемыми фармакокинетическими параметрами, коррекции терапии по определенным фармакодинамическим показателям (остаточной концентрации препарата в сыворотке крови), относительная легкость введения, предупреждение передозировки.

Одним из самых важных преимуществ ПИ является снижение риска появления резистентных штаммов. В противоположность ПИ, традиционный способ введения антибиотиков сопровождается падением концентрации препарата в крови между инъекциями, что теоретически может способствовать селекции антибиотикорезистентных штаммов, а поддержание концентрации β-лактамов в плазме на постоянно высоком уровне предупреждает появление резистентных микроорганизмов.

Для оптимизации введения β-лактамных антибиотиков путем ПИ авторы предлагают использовать начальную нагрузочную дозу препарата для достижения его бактерицидной концентрации с первых минут терапии. Проведение мониторинга концентрации β-лактамного антибиотика в плазме через 5 ч от начала введения позволяет провести коррекцию дозы препарата и индивидуализировать терапию инфекций у пациентов.

По мнению исследователей, цефепим может считаться оптимальным β-лактамным антибиотиком для введения путем ПИ. Его спектр активности шире по сравнению с цефалоспоринами III поколения, он быстрее проникает через мембрану грамотрицательных бактерий, обладает большей аффиностью к пенициллино-связывающим белкам, менее подвержен действию β-лактамаз (прежде всего хромосомных β-лактамаз стабильно дерепрессированных мутантов), стабилен в течение длительного времени в различных растворах. При применении цефепима риск возникновения антибиотикорезистентности у микроорганизмов ниже, чем при использовании других цефалоспоринов.

Авторы обзора предложили следующую схему дозирования цефепима при проведении ПИ у взрослых пациентов, подходящую для большинства клинических ситуаций: болюсное введение нагрузочной дозы 2 г с последующей инфузией 4 г/сут. с проведением при необходимости коррекции дозы на основании определения сывороточной концентрации антибиотика.

Bernard E., Breilh D., Bru J.P., Chiche D., Garraffo R., Lavrard I. and Potel G.

Is there a rationale for the continuous infusion of cefepime? Amultidisciplinary approach.

Clin Microbiol Infect 2003; 9: 339-348