По данным мета-анализа, опубликованного в июльском номере журнала Lancet Infectious Diseases, включившего в себя 9 контролируемых клинических исследований и 16 исследований у одной группы и, в целом, охвативших 47223 пациентов, а также 20 анализов безопасности с участием ещё 8245 пациентов, выявлено значительное снижение смертности в стационаре при применении активированного дротрекогина альфа. Анализ также показал увеличение риска возникновения серьёзных кровотечений при использовании данного препарата.

Новые данные согласуются с результатами рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PROWESS (placebo-controlled Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis study), на основании которого препарат был одобрен для применения в Соединенных Штатах в 2001 г. и в Европе в 2002 г.

Однако, учитывая обеспокоенность тем фактом, что препарат не эффективен у пациентов с менее тяжёлой формой сепсиса и у детей, исследователи провели второе клиническое исследование PROWESS-SHOCK. Результаты данного клинического исследования оказались не в пользу препарата, и, в конечном итоге, компания Eli Lilly отозвала препарат с рынка в октябре 2011 г.

Активированный дротрекогин альфа или рекомбинантный человеческий активированный протеин С представляет собой вещество с антикоагулянтным, противовоспалительным и фибринолитическим действием. Основным механизмом его действия считается активация сигнализации рецептора 1, опосредованная активацией протеиназой рецепторов эндотелия к протеину С, что обеспечивает цитопротективный эффект на клетки эндотелия.

В недавно опубликованном сообщении, включавшем результаты 10-летнего анализа, было показано, что среди пациентов, в схему лечения которых был включён дротрекогин альфа, смертность снизилась на 18% по сравнению с контрольной группой (относительный риск [ОР], 0,822, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,779-0,867, P<0,0001). Показатель снижения летального исхода совпадал с таковым, полученным в ходе исследования PROWESS, (ОР 0,851, 95% ДИ 0,740-0,979), но был меньше, чем у включённых в исследование PROWESS пациентов, у которых заболевание характеризовалось более тяжёлым течением (ОР 0,708, 95% ДИ 0,590-0,849).

Дополнительные преимущества дротрекогина альфа были выявлены в результате мета-регрессионного анализа в отношении улучшения контроля смертности (Р=0,01) и более тяжёлого течения заболевания (P=0,04).

Исследования на одной группе показали, что внутрибольничная летальность среди пациентов, пролеченных с использованием дротрекогина альфа, составляет 41% (95% ДИ 35-48%), что превышает данный показатель по результатам исследования PROWESS — 31% (95% ДИ 27-36%, P<0,0001).

Между тем у пациентов, получавших дротрекогин альфа, серьёзное кровотечение возникало в 5,6% случаев (95% ДИ 4,5-6,9%), что было больше по сравнению с уровнем, выявленным в исследовании PROWESS (3,5%, 95% ДИ 2,5-5,0%, P=0,003), однако было близко по значению к показателю у пациентов с тяжёлым течением заболевания, включённых в исследование PROWESS (P=0,073).

Авторами был сделан вывод, что риск возникновения серьёзных кровотечений при применении дротрекогина альфа был выше в клинической практике, чем при проведении предрегистрационного исследования, что можно объяснить использованием препарата с нарушением инструкции, а не лечением пациентов с более тяжёлым течением заболевания. Результаты настоящего исследования по эффективности препарата совпадают с данными исследования PROWESS, а не PROWESS-SHOCK.

По сравнению с популяцией пациентов в исследовании PROWESS, дротрекогин альфа применялся у более тяжёлых пациентов и ассоциировался с более высоким риском кровотечений, при этом не показал высокой эффективности. Хотя эти данные не обладают высоким уровнем доказательности, большое количество учёных считают, что можно многому научиться на подобных исследованиях, проводимых в условиях реальной клинической практики.

Следует отметить, что текущий уровень летальности от сепсиса неприемлем, поэтому срочно требуются новые препараты для лечения сепсиса, при этом некоторые исследователи задают вопросы: исключив данный препарат, не было ли отказано ряду пациентов в эффективном лечении? Не следует ли помнить о пациентах, которые с большой вероятностью получат пользу от назначения данного препарата?

Исследователям необходимо сосредоточить внимание на основных уроках, извлечённых из применения дротрекогина альфа, включая предположение о том, что выбор целью лечения сепсиса самого по себе является неадекватным подходом к разработке новых стратегий терапии для улучшения исходов заболевания в весьма гетерогенной группе больных.

Сепсис является грозным заболеванием, количество летальных исходов от которого только по приблизительным подсчётам достигает четверть миллиона человек в год в США. Данный показатель превышает смертность от четырёх наиболее распространённых видов онкопатологии в США, а число жертв сепсиса во всём мире, вероятно, достигает миллиона. При этом крайне мало исследований посвящено лечению данного заболевания.

У некоторых учёных сохраняются сомнения в том, что настоящее исследование сможет изменить что-либо в отношении будущего препарата дротрекогин альфа.

Основной проблемой любого мета-анализа является необходимость статистической обработки данных на определённом уровне, что затрудняет интерпретацию их результатов. Подобный анализ существенно отличается от рандомизированного контролируемого исследования, где можно получить однозначный ответ: да или нет. В данном случае авторами была проведена огромная работа по отбору исследований, включённых в анализ, что позволило сделать исследование справедливым и беспристрастным.

Таким образом, по данным проведённого мета-анализа выявлено, что ряд пациентов, участвовавших в исследованиях, получили пользу от назначения дротрекогина альфа.

Lancet Infect Dis. Published online July 17, 2012